La quatrième saison change radicalement d’univers pour Buffy et ses amis.Pour la plupart, ils ne sont plus au lycée mais à l’université, ils sont devenues plus adultes et sont quelques fois déboussolés. Buffy a du mal à s’adapter au début, elle finit par sortir avec Riley un militaire qui fait partie de l’Initiative une organisation chargé de capturé les démons. La chef de cet organisation crée un terrible démon, Adam, extrêmement fort, mais Buffy réussi à le vaincre grâce a la magie de Willow et l’aide de Giles et Alex. Spike s’est fait capturé par l’Initiative, il lui ont mis une puce dans le crâne qui l’empêche de faire du mal aux humains. Willow est maintenant une sorcière très forte.
Alex sort avec Anya et pratique plusieurs petits jobs. Cette saison marque le come back de Faith durant 2 épisodes, et celui d’Angel d’un épisode.
Pour contrôler sa lycanthropie Oz quitte Sunnydale. Tara arrive, c'est une sorciére comme Willow, et elles apprendront ensemble une magie peu commune entre fille : l'amour, quand Oz reviendra il sera déjà trop tard.